ARTICULO DEL MES DE NOVIEMBRE DE 2021
“Enfoques basados en evidencia para el manejo de efectos secundarios de la terapia endocrina adyuvante en pacientes con cáncer de mama”
Maria Alice Franzoi, Elisa Agostinetto, Marta Perachino, Lucia Del Mastro, Evandro de Azambuja, Ines Vaz-Luis, Ann H Partridge, Matteo Lambertini. Lancet Oncol 2021; 22: e303–13
Las tasas de mortalidad por cáncer de mama (CM) han ido disminuyendo durante los últimos 20 años. La mayoría de los CM son receptores hormonales (RH) positivos, por lo que el pilar del tratamiento es la privación de estrógenos (terapia endocrina). La terapia adyuvante con tamoxifeno o inhibidores de aromatasa (IA) reducen la recurrencia de CM y mejora la sobrevida global en pacientes RH (+). Se describen varios efectos adversos de esta terapia, como bochornos, disfunción sexual, aumento de peso, síntomas musculoesqueléticos, densidad ósea, depresión, disfunción cognitiva y fatiga.
En la premenopausia, se adiciona la supresión de la función ovárica a la terapia endocrina, provocando la disminución abrupta de concentraciones de estrógeno, presentando efectos secundarios más prominentes, disminuyendo la adherencia. No existe un gold standard para evaluar adherencia. Un estudio prospectivo de 1177 premenopáusicas, CANTO/NCTO1993498, determinó la no adherencia a tamoxifeno, mostrando un 16% de pacientes (n: 188) bajo la curva (< 60 ng/ml) después de un año, observando además una correlación con efectos secundarios (fatiga y síntomas musculoesqueléticos).
En la posmenopausia las tasas de no adherencia son más bajas, pero sigue existiendo disminución de calidad de vida e interrupción del tratamiento por los efectos secundarios en estas pacientes. La adherencia al tratamiento difiere entre ensayos clínicos y en la práctica clínica, las tasas de interrupción de la terapia endocrina adyuvante oral son más altas, variando del 31% al 73% después de 5 años de tratamiento. Sin embargo, es un tema subestimado en las consultas, ya que el enfoque suele estar en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. Las pacientes aceptan toxicidades inducidas por la quimioterapia, son períodos de tratamiento acotados y estas toxicidades son en su mayoría reversibles. En cambio, en la terapia endocrina los tratamientos son por 5 o 10 años, con potencial continuo de desarrollar toxicidades, por lo tanto, el manejo proactivo de los síntomas es un elemento importante de la atención, para garantizar mejores resultados en equilibrio de tolerabilidad, adherencia al tratamiento y calidad de vida.
El objetivo de esta revisión es mostrar datos de eficacia y seguridad con estrategias farmacológicas hormonales y no hormonales, enfoques no farmacológicos y medicina complementaria en el manejo de los efectos adversos relacionados con la terapia endocrina.
La terapia más eficaz para tratar síntomas de deficiencia de estrógenos es la terapia de reemplazo hormonal, contraindicado en CM porque aumenta el riesgo de recurrencia. Dentro de las medidas farmacológicas no hormonales para los bochornos, se ha investigado el uso de antidepresivos (inhibidores de recaptación de serotonina y serotonina-noradrenalina). Venlafaxina, el más estudiado en ensayos controlados aleatorizados, los reduce hasta en un 60%, con diferentes dosis diarias de 37,5 mg a 150 mg. Las dosis más altas han mostrado una reducción importante de los bochornos, pero también mayores eventos adversos, como sequedad de la boca, disminución del apetito, náuseas y constipación. Otros como noradrenalina, duloxetina, escitalopram, paroxetina y sertralina, también han mostrado resultados positivos para el control de los bochornos.
Aunque controvertidos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son potentes inhibidores de CYP2D6 y podrían reducir potencialmente la biodisponibilidad del tamoxifeno. Los anticonvulsivantes gabapentina y pregabalina son alternativas eficaces para tratar los bochornos. Un ensayo cruzado mostró que la gabapentina y la venlafaxina tienen una eficacia similar y provocan reducciones similares de los bochornos (66%). La clonidina (antihipertensivo agonista α-adrenérgico) reduce el 40% de estos (en comparación con placebo). Debido a los importantes efectos secundarios relacionados con el uso de clonidina y a los resultados de un ensayo aleatorizado que muestra la superioridad de la venlafaxina, la clonidina generalmente no se usa como primera opción de tratamiento. Un ensayo controlado con placebo mostró resultados positivos de la oxibutinina (anticolinérgico) (2,5 mg o 5 mg dos veces al día) para el tratamiento de bochornos en pacientes con y sin CM. La elección de esta terapia debe ser una decisión compartida entre el médico y la paciente. Esta discusión también debe considerar los medicamentos concomitantes, las comorbilidades y el perfil de seguridad de las estrategias farmacológicas propuestas, incluidas las posibles interacciones medicamentosas.
Dentro de medidas farmacológicas hormonales, también se encuentran los análogos de progesterona y la medroxiprogesterona, pero no se ha establecido su seguridad en pacientes con CM.
En cuanto a las medidas no farmacológicas para los bochornos, dos estudios de cohorte sugirieron que el aumento de peso se asocia de forma independiente con el riesgo de desarrollar bochornos en mujeres que toman IA o tamoxifeno. El bloqueo de ganglio estrellado es eficaz hasta un 60% en el control de éstos, resultados similares al uso de ISRS, siendo este último la primera estrategia. La acupuntura como medicina complementaria podría ser una opción de tratamiento, ya que presenta pocos efectos adversos y beneficios adicionales como manejo de fatiga crónica y artralgias. Dos ensayos randomizados demostraron que la hipnosis puede mejorar los bochornos con una reducción del 68% después de 5 sesiones con beneficios además en la ansiedad, depresión y sueño.
En la disfunción sexual, los tratamientos vaginales en base a estrógenos tienen mejoras en la mucosa vaginal, sin evidencia formal de un mayor riesgo de recurrencia del CM. El ospemifeno es un SERM oral, utilizado para la dispareunia moderada a grave asociada a sequedad vaginal en la menopausia. Estudios preclínicos podrían bloquear la actividad de los estrógenos en las células mamarias, pero no hay datos que respalden seguridad de ospemifeno en pacientes con CM. La terapia cognitivo conductual es altamente recomendada, segun evidencia disponible, en mejorar la función sexual, el deseo sexual, la excitación y lubricación vaginal, placer sexual, la incomodidad durante las relaciones sexuales y la angustia sexual.
La obesidad o aumento de peso empeora el pronóstico del cáncer, asociada a comorbilidades graves, fatiga, deterioro funcional y calidad de vida. Es fuente adicional de precursores de estrógenos séricos que son metabolizados a estrógenos por la enzima aromatasa, pudiendo afectar la eficacia de la terapia endocrina adyuvante. Pacientes premenopáusicas con CM que recibieron SO + IA, demostró que un IMC más alto es un factor de riesgo para la supresión incompleta de la función ovárica. Para el manejo de los síntomas músculo-esqueléticos, lo habitual es cambiar de IA. Un estudio multicéntrico, demostró que al cambiar a un IA diferente, el 39% de las pacientes pudieron continuar con el segundo IA. La duloxetina es un tratamiento eficaz en reducir artralgias inducido por el IA, además de efecto positivo en múltiples síntomas. Se demostró que realizar 150 minutos por semana de ejercicio aeróbico disminuye las artralgias. Mantener acupuntura por 12 semanas, presenta mejoras significativas en el dolor promedio pero ninguna mejora significativa en dolor extremo.
Los bochornos, disfunción sexual, aumento de peso, síntomas musculoesqueléticos y la fatiga son efectos secundarios frecuentes en pacientes con CM que reciben terapia endocrina adyuvante. Es importante no subestimar estos síntomas no tratados (a menudo durante varios años) en las pacientes. Estos efectos deben evaluarse de forma rutinaria durante las consultas. Existen intervenciones disponibles para controlarlos o revertirlos. Por lo tanto es crucial el manejo para aumentar adherencia al tratamiento y la calidad de vida durante la terapia. Un enfoque individualizado logrará un efecto positivo. La presencia y el grado de gravedad deben evaluarse durante las consultas. Los instrumentos para medidas de resultado difieren entre los estudios, lo que dificulta la agregación y agrupación de los datos para brindar recomendaciones de tratamiento claras. La medicina complementaria y alternativa no son procedimientos completamente unificados, con variación de resultados, protocolo utilizado, formación del profesional y características del paciente. Además, pocos estudios compararon las estrategias de la medicina alternativa y complementaria con las intervenciones tradicionales.
Dra. Andrea Sepúlveda Hales
Ginecóloga
Residente Mastología Universidad de Chile