ARTICULO DEL MES DE FEBRERO DE 2020

“Excelente Control Locorregional en Cáncer de Mama Inflamatorio con Radioterapia Personalizada”

“Excellent Locoregional Control in Inflammatory Breast Cancer With a Personalized Radiation Therapy Approach”, Shane R. Stecklein, MD et al, MDACC. Practical Radiation Oncology (2019) 9, 402-409; \\doi.org/10.1016/j.prro.2019.05.011

El cáncer de mama inflamatorio (IBC) ha tenido altas tasas de recurrencia locorregional (LRR) incluso con tratamiento trimodal. MDACC adoptó un modelo de manejo con des-escalamiento de RT bi-fraccionada (BID) a diaria (QD) luego de que una revisión de datos publicados en 2006 mostrase que el máximo beneficio del escalamiento e bi-fraccionamiento se daba en pacientes jóvenes, con respuesta incompleta a QTNA, o con márgenes positivos. Este estudio reporta y compara tasas de control local y toxicidad entre RT BID y QD en una cohorte definida prospectivamente.

Cáncer de Mama Inflamatorio (IBC)

Forma infrecuente altamente agresiva de cáncer de mama, con altas tasas de LRR y tendencia a diseminación metastásica precoz. Alrededor de 70% de las pacientes se presentan con enfermedad locorregionalmente confinada, recibiendo terapia trimodal con intención curativa (quimioterapia neoadyuvante [QTNA], Mastectomía radical modificada [MRM] y Radioterapia postmastectomía [PMRT]). Previo a este paradigma de manejo los resultados eran muy pobres, con tasas de LRR de 30-70% y sobrevida global (OS) a 5 años reportadas menores a 10%. Estudios han mostrado control locorregional (LRC) y OS significativamente mejores con terapia trimodal, se espera que avances en QT citotóxica y la incorporación de agentes targeted aumenten la tasa de respuesta patológica completa (pCR), llevando una mejoría en LRC. Se han realizado varias modificaciones a la indicación y técnica de PMRT en IBC a fin de mejorar LRC, incluyendo uso de bolus tejido-equivalente, superposición de uniones de campos, y escalamiento de dosis con o sin aceleramiento/hiperfraccionamiento. En 1985 se inicia uso de RT acelerada bi-fraccionada en IBC. Analizando las pacientes tratadas bajo este paradigma, se mostró que el beneficio se limitaría a ciertas pacientes: < 45 años; con márgenes positivos, cercanos o inciertos; con respuesta menor a parcial (<50% de reducción en cambios cutáneos y dimensiones clínicas y radiológicas del tumor). Un reporte reciente de pacientes tratadas con QTNA contemporánea, cirugía y PMRT específica para IBC mostró excelente LRC, con 2y LRR de 3% y 5y OS de 69%

IBC en MDACC

El presente estudio es una revisión retrospectiva de datos adquiridos prospectivamente, incluyendo a todas las pacientes con IBC tratadas en MDACC de 2007 a 2015. Pacientes fueron diagnosticadas por un equipo multidisciplinario de acuerdo a guías clínicas contemporáneas, y evaluadas por un equipo dedicado a IBC (oncólogo médico, cirujano oncólogo y especialista en radioterapia oncológica). La respuesta clínica a QTNA fue determinada por imágenes. pCR en mama y LN se definió como ausencia de carcinoma invasor. Pacientes con tumores con receptores hormonales positivos o triple negativos (TN) recibieron AC + paclitaxel semanal, en algunos casos de TN se añadió carboplatino. Todas las pacientes con HER2 amplificado recibieron terapia targeted (trastuzumab, pertuzumab y/o lapatinib) además de un régimen de QTNA basado en paclitaxel.

Cirugía

Todas las pacientes se realizaron MRM para obtener márgenes negativos y disección completa de niveles axilares I y II. Axila nivel III se disecó en pacientes con ecografía axilar sospechosa al diagnóstico. Se realizó resección cutánea amplia para mejorar probabilidad de márgenes negativos, usando injertos o flaps mio-cutáneos de ser necesario. No se realizó mastectomía con conservación de piel ni reconstrucción inmediata.

PMRT

Prescrita a pared torácica, axila no disecada, supraclavicular (SC) y cadena mamaria interna (CMI), con diseño de campos según imágenes y fotografías pre-tratamiento. Irradiación nodal incluyó SC y CMI (3 primeros espacios IC) en todos los casos. El objetivo en la planificación fue cubrir todos los volúmenes nodales con la isodosis del 90%, incluyendo márgenes apropiados a enfermedad macroscópica documentada en imágenes pre-tratamiento.

PMRT: Indicación BID vs QD

Se indicó RT en fraccionamiento convencional, 50Gy/25fx + boost 10Gy/5fx (QD) solo si se cumplía lo siguiente:

• >45 años

• Márgenes adecuados

• pCR nodal

• CR o respuesta casi completa en la mama

Todas la demás pacientes recibieron RT bifraccionada 51Gy/34fx/17d + boost 15Gy/10fx/5d (BID).

Uso de Bolus tejido-equivalente (3mm) en la pared torácica y fosa infraclavicular:

Grupo BID: bolus BID por 5 días, luego QD por 5 días más y luego hasta observar eritema cutáneo.

Grupo QD: bolus día por medio por 10 días y luego hasta observar eritema cutáneo

Uniones de campos se trataron con sobreposición de 3mm.

Boost:

• Pared torácica a todas las pacientes. Volumen: lecho quirúrgico incluyendo flaps, drenajes y cicatrices con márgenes adecuados.

• LN regionales comprometidos al diagnóstico no disecados, dosis según respuesta clínica:

• ycN0: hasta 60Gy

• ycN+: hasta 66Gy

Resultados

Características de la población estudiada:

n = 103 (IIIB 55,3%, IIIC 44,7%).

Mediana de seguimiento: 3,6 años (0,8-8,6).

Mujeres de raza blanca (79,6%) peri o post-menopáusicas (63.1%).

Márgenes <2 mm fueron infrecuentes (3,9%), no hubo márgenes positivos.

Tasas de pCR en mama y LN de 26,2% y 37,6% respectivamente.

Grupo BID tenía enfermedad más agresiva: más LN positivos con mayor tasa de LVSI, menores tasas de pCR en mama y LN.

Recurrencia Locorregional

Hubo dos LRR en el grupo BID (una axilar y una axilar + SC), sin LRR en el grupo QD. 4y LRR fue 4.9% (BID) (P=0,26). No es posible analizar factores predictores en esta cohorte por la baja frecuencia de eventos. Mediana de OS fue 6,4 años (BID), sin alcanzarse para el grupo QD. 5y OS fue 55,9% (BID) vs 84% (QD) (P =0,04). La diferencia es atribuible a enfermedad más agresiva y menor respuesta a QTNA en el grupo BID.

Toxicidad Aguda: Radiodermitis e Infección

Todas las pacientes tuvieron eritema y descamación seca o húmeda de magnitud variable. Pacientes en el grupo BID tuvieron radiodermitis más intensa, aunque manejable clínicamente en casi todos los casos. Solo una paciente tuvo toxicidad que limitó el tratamiento, tratada QD con capecitabina concomitante, planificada a 66Gy pero suspendida tras 60Gy. Hubo un caso de infección de herida operatoria en el grupo QD y dos en el grupo BID (2,6% QD vs 3,1% BID; P = 1.00).

Toxicidad Crónica: Linfedema, Fibrosis y Plexopatía Braquial

Linfedema sintomático requiriendo intervención (uso de manga compresiva, masaje linfático o cirugía de bypass linfovascular) fue necesario en 10 pacientes del grupo QD y 8 del grupo BID (25,6% QD vs 12,5% BID; P =0,11). Sólo hubo un caso de fibrosis sintomática (grupo QD, 2,6%).

Se observó neumonitis sintomática en una paciente (QD) y 5 (BID) (2,6% QD vs 7,8% BID; P =0,40). En pacientes del grupo BID afectadas, la dosis media pulmonar ipsilateral fue 17,49 ± 1,97 Gy, con V20 de 35,2% ± 4,6% (excluye contribución de dosis del boost, planificado clínicamente).

Solo hubo dos casos de plexopatía braquial reportados (grupo BID), con paresia e hipoestesia de la extremidad:

• Caso 1 (dmax 65,11Gy): hipoestesia de distribución dermatómica un año post-RT con resonancia magnética (RM) concordante (hiperintensidad en T2 sin masa ni infiltración); evolución favorable y sin limitación funcional a 7 años.

• Caso 2 (dmax 57,95Gy): dolor leve e hipoestesia intermitente al 9º mes post-RT que empeoró post reconstrucción y by-pass linfovascular el mes 11 post-RT; hallazgos en RM (leve engrosamiento y edema) “potencialmente actínicos”, paciente con plexopatía severa 4,5 años post-RT, con O2 hiperbárico y kinesioterapia.

Discusión

Se demostró que el manejo con PMRT ajustada por factores de riesgo clínicos en IBC tras QTNA y MRM se asoció a excelentes tasas de LRC. La LRR en IBC es altamente mórbida y con escasas opciones de manejo, haciendo del LRC una meta crítica en contexto curativo y paliativo. El presente análisis de una cohorte independiente definida prospectivamente apoya el uso de elementos clínicos definidos en un estudio previo para la decisión del uso selectivo de PMRT bi-fraccionada acelerada (edad, márgenes, respuesta a QTNA). Esta estrategia de uso proporcionado del escalamiento de dosis permite mejorar LRC limitando la toxicidad secundaria al tratamiento.

La escasez de eventos en esta cohorte no permite definir nuevos criterios de selección clínicos o patológicos. La toxicidad severa secundaria al tratamiento fue infrecuente en ambos grupos, sin observarse diferencia en toxicidad aguda o crónica entre ellos. A pesar del seguimiento relativamente corto, reportes previos han mostrado que casi todas las LRR ocurren en los primeros 3 años. Se deben considerar también factores logísticos (transporte, trabajo, cuidado de hijos entre otros) al decidir un esquema de PMRT en IBC.

Las pacientes fueron tratadas en una institución de alto volumen de pacientes, por personal oncológico especializado, con experiencia en el manejo de IBC, y se consideraron en condiciones de tolerar terapia trimodal agresiva además de tener enfermedad operable al momento de la presentación o tras QTNA, haciéndolas candidatas a tratamiento con intención curativa.

Conclusión

A pesar del excelente control locorregional en esta cohorte, numerosas pacientes desarrollaron enfermedad metastásica eventualmente falleciendo por cáncer de mama. Se requiere mayor avance en el tratamiento sistémico de la enfermedad debido a este patrón de falla. Dichas mejorías en el control a distancia llevarán a una mayor importancia aún al control locorregional y la reducción de toxicidad asociada a la terapia locorregional, manteniéndose éstos como determinantes importantes de cura y sobrevida a largo plazo.

Dr. Augusto León García-Huidobro

Residente Radioterapia Oncológica

Clínica IRAM - Universidad Diego Portales