ARTICULO DEL MES DE ENERO DE 2021

“De-intensifying Radiation Therapy in HER-2 Positive Breast Cancer: To Boost or Not to Boost?”

Joseph Abi Jaoude, MD,* Majd Kayali, MD,* Evandro de Azambuja, MD, PhD,y Maha Makki, MS,z Hani Tamim, PhD,z Arafat Tfayli, MD,x Nagi El Saghir, MD,x Fady Geara, MD, PhD,* Martine Piccart, MD, PhD,y Philip Poortmans, MD, PhD,k and Youssef H. Zeidan, MD, PhD*

*Department of Radiation Oncology, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon; yInstitut Jules Bordet and l’Universite ́ Libre de Bruxelles (U.L.B), Brussels, Belgium; zClinical Research Institute, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon; xDepartment of Internal Medicine, Division of Hematology/Oncology, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon; and kIridium Kankernetwerk & University of Antwerp, Faculty of Medicine and Health Sciences, Wilrijk-Antwerp, Belgium.

Un análisis retrospectivo publicado en la revista International Journal of Radiation Oncology Biology Physics (IJROBP) sugiere que no existe beneficio significativo, en cuanto a control locoregional, de agregar boost o sobreimpresión al lecho tumoral al momento de recibir radioterapia en pacientes con cáncer de mama HER2+ sometidos a terapia conservadora de la mama (1)

Esta publicación corresponde a un análisis retrospectivo no planificado del estudio HERA (BIG 1-01), ensayo clínico aleatorizado fase 3 multicéntrico que evaluó el uso de trastuzumab adyuvante, ya sea por uno o dos años, en cáncer de mama HER-2+ una vez completado el curso de quimioterapia (neo)adyuvante. Su análisis final fue publicado en la revista The Lancet en abril de 2017. Con 11 años de seguimiento, corresponde a la mayor evidencia a favor del uso de terapia anti-HER2 como tratamiento estándar de pacientes HER-2+ en cáncer de mama en etapa (2)

De los 5102 pacientes enrolados originalmente, se analizaron los datos de aquellos que fueron tratados con terapia conservadora de la mama, es decir mastectomía parcial y radioterapia adyuvante a la mama completa, y luego randomizados a trastuzumab adyuvante. El endpoint primario fue control local. De los 1082 pacientes estudiados, 441 (40.8%) recibió boost y 641 (59.2%) no lo recibió. Las características basales de la muestra fueron similares en términos de edad, compromiso nodal y grado. La tasa de recurrencia local en la cohorte completa fue de 7.2% con una diferencia absoluta entre ambos grupos de 1.4%. El control local a 11 años de mediana de seguimiento fue de 93% (89-93; 95% IC) en el grupo que recibió boost en comparación al 91% (89-93%) de aquellos que no lo recibieron (p=0.33 NS). En el análisis multivariado no hubo diferencias significativas en las diferentes variables evaluadas de acuerdo con el uso o no de boost. Además, tampoco hubo una diferencia en relación con la expresión de receptores hormonales.

El valor pronóstico de los subtipos moleculares en cáncer de mama ha sido demostrado en numerosas publicaciones. Las diferencias son tales que incluso en pacientes clasificados dentro del mismo grupo según la etapificación clásica TNM existen diferencias significativas en cuanto a sobrevida libre de recaída y otros resultados oncológicos (3). Debido a esto, la 8ª edición de la AJCC incorpora un conjunto de factores biológicos en su sistema de etapificación a fin de representar estas diferencias (4).

Esta brecha en relación con resultados ha sido disminuida de forma significativa en el subgrupo de pacientes con sobreexpresión de HER2-neu gracias al uso de las terapias dirigidas. Aunque la mayoría de los reportes de los principales estudios se han enfocado en los resultados sistémicos de sobrevida libre de eventos o sobrevida global, existe un beneficio relevante en disminuir la posibilidad de recurrencia locoregional. De acuerdo con un metaanálisis, el uso de trastuzumab en el setting de adyuvancia, ya sea de forma concomitante o secuencial, se asoció a un OD para LRR de 0.48 (0.37-0.61; 95% IC) y 0.53 (0.44-0.65; 95% IC) respectivamente (5). Sumado a esto, existen análisis que sugieren un efecto sinérgico entre el uso de radioterapia y trastuzumab.

Los estudios que evaluaron el uso de boost demostraron un beneficio en cuanto a control local, a costo de mayor toxicidad sobre el tejido sano y peor resultado cosmético (6,7). De acuerdo con el estudio de mayor seguimiento el control local fue mayor en términos absolutos en ciertos subgrupos, principalmente en menores de 40 años con un 9.3% (HR = 0.56, p= 0.003)(7). Sin embargo, sus limitantes principales es que fallaron en demostrar un beneficio en sobrevida global y fueron previos a la clasificación molecular del cáncer de mama y por ende su enfoque terapéutico, razón por la cual, es difícil extrapolar sus resultados a la discusión actual.

Este estudio sugiere que este setting de pacientes tiene un excelente control local y que, por lo tanto, un beneficio clínicamente relevante puede ser escaso. Sin embargo, es necesario considerar las limitaciones de esta publicación. Primero, es un análisis retrospectivo no planificado, por lo tanto, el uso de boost fue decidido por el equipo tratante y no fue una variable controlada. Segundo, es relevante considerar la población representada, pacientes con cáncer de mama HER-2+ tratados con mastectomía parcial, irradiación a la mama completa y trastuzumab adyuvante. Muchos de los pacientes HER2+ son tratados actualmente con tratamiento sistémico neoadyuvante, no estando representados en este análisis.

Finalmente es importante recordar que de acuerdo con las recomendaciones otorgadas por la última guía publicada sobre radioterapia a mama completa de la Sociedad Americana de Radioterapia Oncológica (ASTRO), no existe evidencia de calidad suficiente para sugerir directrices específicas para el uso de boost según el subtipo molecular, pero si ante otras variables (8).

Dr. Gonzalo Rubio

Residente Radioterapia Oncológica

Universidad Diego Portales – Clínica IRAM

1. Jaoude JA, Kayali M, de Azambuja E, Makki M, Tamim H, Tfayli A, El Saghir N, Geara F, Piccart M, Poortmans P, Zeidan YH, De-intensifying Radiation Therapy in HER-2 Positive Breast Cancer: To Boost or not to Boost?, International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2020.06.078

2. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in her2-positive early breast cancer: Final analysis of the herceptin adjuvant (hera) trial. Lancet 2017;389:1195-1205

3. Park YH, Lee SJ, Cho EY, et al. Clinical relevance of TNM staging system according to breast cancer subtypes. Ann Oncol 2011;22: 1554-1560

4. Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The eighth edition AJCC cancer staging manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin 2017;67:93-99

5. Yin W, Jiang Y, Shen Z, et al. Trastuzumab in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer patients: A meta-analysis of published randomized controlled trials. PLoS One 2011;6:e21030.

6. Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, et al. Role of a 10-gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: Results of a randomized clinical trial in lyon, france. J Clin Oncol 1997;15:963-8

7. Vrieling C, van Werkhoven E, Maingon P, et al. Prognostic factors for local control in breast cancer after long-term follow-up in the eortc boost vs no boost trial: A randomized clinical trial. JAMA Oncol 2017;3:42-48

8. Smith BD, Bellon JR, Blitzblau R, et al. Radiation therapy for the whole breast: Executive summary of an american society for radiation oncology (astro) evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol 2018;8:145-152.