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ARTICULO DEL MES SEPTIEMBRE DE 2016 Print

Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Early Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials

Meredith M. Regan, Prudence A. Francis, Olivia Pagani, Gini F. Fleming, Barbara A. Walley, Giuseppe Viale, Marco Colleoni, István Láng, Henry L. Gómez, Carlo Tondini, Graziella Pinotti, Karen N. Price, Alan S. Coates, Aron Goldhirsch and Richard D. Gelber

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal (RH) (+) Her2 (-), la utilización de tamoxifeno adyuvante por 5 años se ha considerado como terapia endocrina estándar. La utilización de quimioterapia o supresión de la función ovárica (SFO) puede recomendarse adicionalmente a la terapia con tamoxifeno. Los estudios SOFT (Supression of Ovarian Function Trial) y TEXT (Tamoxifen and EXemestane Trial) demostraron que el uso del inhibidor de aromatasa (IA) exemestano asociado a SFO por 5 años mejora los resultados comparados con tamoxifeno solo o tamoxifeno más SFO. Por otro lado, SOFT determina que tamoxifeno más SFO es mejor que tamoxifeno solo en pacientes que requieren de quimioterapia (QMT) por factores de riesgo y siguen premenopáusicas post quimioterapia y que tamoxifeno sigue siendo una opción válida en pacientes de riesgo bajo. Este beneficio se gana a costa de mayores eventos adversos, toxicidades, costos, y dado el corto seguimiento, se desconoce el impacto en sobrevida global (SG) real de estas medidas. En este sentido, una mejor caracterización del riesgo de recurrencia, más allá del uso o no de quimioterapia en los distintos trabajos, permitiría establecer mejor el efecto absoluto del tratamiento y por ende su mejor balance riesgo/beneficio. El presente trabajo considera la utilización de un modelo matemático para lograr determinar mejor subgrupos o características clínicas de éstos que más se benefician de la terapia con OFS + exemestano, de manera de tener mejores herramientas para elegir esta terapia.

Los estudios SOFT y TEXT consideraron pacientes con cáncer de mama temprano con expresión de al menos 10% de receptor de estrógeno (RE) o receptor de progesterona (RP). En el caso de SOFT, se aleatorizaron pacientes que siguieron siendo premenopáusicas post quimioterapia y pacientes que podrían haber recibido tamoxifeno solo dado su riesgo, a tamoxifeno, tamoxifeno + SFO o exemestano + SFO en proporción 1:1:1. En el caso de TEXT, se aleatorizaron a tamoxifeno + SFO o exemestano + SFO. En ambos estudios, la SFO podía realizarse con triptorelina, ooforectomía o irradiación ovárica. Se excluyeron de este análisis las pacientes Her2 (+), que se incluyeron inicialmente en los estudios. Se utilizó el intervalo libre de cáncer de mama (ILCM) como objetivo primario, para excluir muertes por otra causa y segundas neoplasias. Se utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox para establecer la medida compuesta del riesgo de recurrencia (o riesgo compuesto) estratificado por cohorte y tratamiento asignado, usando factores pronósticos establecidos previamente en otros estudios y el consenso de St. Gallen.

Los factores clínico patológicos con mayor contribución al riesgo compuesto son la edad menor a 35 años, presencia de cuatro o más linfonodos comprometidos y grado tumoral 2 o 3. En el grupo completo, el ILCM fue de 90.8%, a 5 años, con un rango entre 77.5 a 98.6% según el cuartil del riesgo compuesto al que pertenecían, de mayor a menor.
                                                       

           

Expresado en forma de un continuo mediante un modelo matemático, el ILCM va desde cerca de un 100% en la población de menor riesgo hasta menos de un 70% en la de mayor riesgo.

            El uso o no de quimioterapia cambia el riesgo y la distribución del ILCM, generando grupos con menor y mayor riesgo de recaída y menor o mayor efecto de los distintos tratamientos de hormonoterapia adyuvante.

            En el grupo de pacientes del estudio SOFT que no recibieron quimioterapia, en que se considera que tamoxifeno por sí solo sería una buena terapia adyuvante, el ILCM fue del 96,1%, no demostrándose diferencia entre las diferentes terapias en todo el espectro de riesgo, por tanto, tamoxifeno sería la mejor indicación.

            En el grupo de pacientes del estudio TEXT que no recibieron quimioterapia, existe un patrón de efecto de tratamiento que diferencia dos grupos. En el grupo de bajo riesgo, SFO + exemestano logra una diferencia de alrededor de 1% en el ILCM respecto a tamoxifeno + SFO, por tanto, no existe diferencia entre ambos tratamientos, sin embargo, en el grupo de mayor riesgo, la diferencia crece hasta hacerse de un 10% absoluto a favor de exemestano.

            En el grupo de pacientes del estudio TEXT que recibieron quimioterapia, el beneficio de exemestano + SFO sobre tamoxifeno + SFO es en promedio del 5.8% absoluto y está presente en toda la cohorte, con un rango que va desde un 3% en los pacientes de menor riesgo hasta 15% en los de mayor.

 

            En el grupo de pacientes del estudio SOFT que recibieron quimioterapia, la utilización de exemestano + SFO es mejor que tamoxifeno + SFO y tamoxifeno sólo, mejorando el ILCM en un 5,4 y 7,4% respectivamente. Este beneficio se observa en toda la cohorte pero es mayor en pacientes de mayor riesgo, logrando diferencias absolutas de un 5% para exemestano + SFO vs tamoxifeno solo en pacientes de menor riesgo y hasta un 10 a 15% en los de mayor riesgo. En este grupo de mayor riesgo se observa también que tamoxifeno + SFO mejora el ILCM sobre tamoxifeno solo en un 5% aproximadamente.

            En suma, el uso de exemestano + SFO adiciona beneficios sobre el uso de tamoxifeno en mujeres premenopáusicas tratadas por cáncer de mama temprano con RH (+) y Her2 (-). Este beneficio alcanza en promedio un 4-5%, similar al beneficio del uso de IA sobre tamoxifeno en mujeres postmenopáusicas. Lo interesante de este análisis es que existen poblaciones diversas dentro de ambos estudios, con grupos de muy bajo riesgo en que la diferencia es cercana al 1% y que por tanto el beneficio probablemente no supera los riesgos asociados a la supresión ovárica, mientras que en el otro extremo el beneficio alcanza el 10 a 15%. En este mismo grupo, en pacientes que no toleran AI, el uso se SFO + tamoxifeno también resulta beneficioso sobre tamoxifeno solo.

Dentro del grupo intermedio existen al menos dos escenarios. Uno de ellos es el grupo de pacientes que siguen premenopáusicas tras QMT, como en SOFT. En este grupo, el beneficios de SFO + exemestano es 3% sobre tamoxifeno. Dado que el beneficio es más marginal, debe evaluarse junto con paciente considerando riesgos y beneficios. El otro grupo son pacientes de mayor riesgo que no reciben QMT, como en TEXT. El grupo que no recibe QMT en TEXT es de algo mayor riesgo que el de SOFT, por tanto, el beneficio de SFO + exemestano es mayor, particularmente en los pacientes que tienen riesgo compuesto mayor. Este grupo, por tanto, incluso podría tratarse solo con hormonoterapia, sin QMT, pero ésta debe ser con SFO + IA, no tamoxifeno. Este punto, evidentemente, es más controvertido, pero probablemente estudios moleculares y genéticos probablemente nos darán más luces al respecto, logrando seleccionar poblaciones de mayor riesgo por clínica pero con perfiles de mejor respuesta a terapia hormonal.


Una consideración de los autores es que esta estimación de riesgo compuesto es aplicable a otras poblaciones en consideración que factores de riesgo conocidos ya determinados por otros grupos: edad menor de 35 años, 4 o más linfonodos comprometidos, grado tumoral 3. En este estudio el Ki67 estaba disponible solo en una parte de la población y fue medido en forma centralizada, lo que limita su utilidad como medición de pronóstico. La invasión linfovascular no aportaban en el modelo como factor de riesgo, por eso no se consideró su uso. Por otro lado, estos estudios no consideran la utilización de terapias secuenciales, como tamoxifeno y luego AI en postmentopáusicas, ni la de tamoxifeno por 10 años como en ATLAS o AI por 10 años como en el recientemente publicado MA17R. El tiempo de seguimiento actualmente es corto (5 años), por tanto, no se puede estimar beneficios en SG aún. Es evidente que esta aproximación más bien clínica es un aporte al darnos herramientas para la elección del tratamiento, sin embargo, adolece de correlato con la genómica y perfil molecular del tumor, estudios que probablemente cada vez estarán más disponibles para uso en clínica.

Dr. Carlos Gallardo A.
Medicina Interna - Oncología Médica
Hospital Clínico Universidad de Chile Clínica Dávila

 
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