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ARTICULO DEL MES OCTUBRE DE 2012 Print

The  NEW ENGLAND JOURNAL  of  MEDICINE

Surgical Margins in Lumpectomy for Breast Cancer — Bigger Is Not Better
Monica Morrow, M.D., Jay R. Harris, M.D., and Stuart J. Schnitt, M.D.

En este excelente artículo la Dra. Morrow nos hace meditar sobre lo que deberíamos considerar adecuado como márgenes de resección en la cirugía conservadora del cáncer mamario, de acuerdo con los estudios disponibles. También nos recuerda que más que los márgenes libres resecados, en la recidiva local influyen varios otros factores como la biología tumoral y muy especialmente la mejoría experimentada por la terapia sistémica en los últimos años, lo que explica la consistente baja en los índices de RL.

A continuación una traducción del paper:

Hay 6 estudios prospectivos randomizados antiguos que mostraron que la sobrevida despues de cirugía mamaria conservadora e irradiación total de la mama, era equivalente a aquélla después de mastectomía. Reducir la recurrencia tumoral en la mama (RL) es de la mayor importancia clínica, ya que ésta se asocia con reducción en la sobrevida y distress emocional.

Curiosamente 20 años después de estos estudios randomizados, la cantidad mas apropiada de tejido mamario que debe ser removido, permanece controversial. La amplitud del margen microscópico es la distancia más cercana de la superficie entintada de la pieza quirúrgica a cualquier célula tumoral. No existe consenso entre cirujanos,  oncólogos y radioterapeutas, respecto de la amplitud del margen que debe ser resecado y cuando se aplicaron encuestas entre ellos, ninguna medida fue concordada por mas del 50% de los entrevistados. A consecuencia de este desacuerdo 20 a 30% de las mujeres que sufren cirugía conservadora, requieren una reexcisión, con la consiguiente morbilidad y costo asociado; peor aún, la mitad de estos procedimientos son realizados en mujeres con márgenes negativos para obtener márgenes más amplios, en la creencia que esto se asocia con una reducción en el riesgo de recurrencia local.

Un metanálisis de 21 estudios retrospectivos que examinaron el efecto de variadas amplitudes de márgenes en la recurrencia local en 14.571 pacientes, mostraron un odds radio para recurrencia local de 2.42 (P<0.001) con márgenes positivos, pero no se identificó una diferencia significativa en los índices de recurrencia local  asociados con márgenes mayores a 1 mm, mas de 2 mms, o mas de 5 mms, después de ajustados para uso de boost de radioterapia o terapia endocrina.    

Una dificultad en el intento de establecer el efecto de la amplitud del margen sobre la RL, es la carencia de estandarización del procesamiento del espécimen, particularmente el rigor de la evaluación de los márgenes microscópicos entre diversos laboratorios de AP. Es útil recordar que márgenes negativos de cualquier amplitud, no indica la ausencia de tumor residual no resecado en la mama; esto sugiere probablemente que la carga tumoral residual es bastante baja como para ser controlada con radioterapia. Aun cuando la mastectomía provee los márgenes más amplios que pueden ser obtenidos, no elimina la RL; lo que indica que la carga de enfermedad residual no es el único determinante en el CL.

Los índices de recurrencia después de CC, han decrecido considerablemente desde el inicio de los estudios randomizados. En el estudio  NSABP B-06 realizado en los 70, el índice de recurrencia a los 20 años en la mama ipsilateral fue de 14,3% , en contraste los estudios del NSABP realizados en los 90, los índices de RL a 10 años variaron entre 3,5 y 6,5% en los pacientes con CC.  Aunque la mejoría de los especímenes de lumpectomía contribuyeron probablemente en esta mejoría, los datos proveen evidencia que sugiere que la probabilidad de RL está relacionada menos con los márgenes quirúrgicos que con la biología subyacente del tumor y con la disponibilidad y efectividad de la terapia adyuvante.

La terapia sistémica que reduce el riesgo de falla a distancia, también reduce el riesgo de RL. En el NSABP B-14 las mujeres con tumores N- con RE+ fueron randomizadas a tamoxifeno o placebo; el índice de RL después de CC se redujo de 14,7% en el grupo con placebo a 4,3% en el grupo con tamoxifeno. De la misma forma en el estudio NBASP B-13, las mujeres N- RE- fueron randomizadas a recibir metotrexato y 5FU o no tratamiento, siendo la RL a 10 años de 13,4% vs. 2,6% en el grupo con tratamiento. En ambos estudios se usó la misma definición de la NSABP de márgenes negativos.

Otros estudios que investigaron el efecto de agregar trastuzumab a la QMT adyuvante en mujeres con tumores que sobreexpresaron el HER2, mostraron un 40% de reducción del riesgo de RL con una mediana de seguimiento de 1,5 a 2 años. 

Los rasgos biológicos del tumor son también importantes en determinar el riesgo de RL. Pacientes con tumores triple negativos, tienen el riesgo mas alto de RL, ya sea después de CC o mastectomía y estudios retrospectivos no han mostrado una mejoría en el CL después de mastectomía si se compara con CC y RT, en este subgrupo de tumores más agresivos. El efecto de la biología tumoral  sobre la RL fue demostrada claramente en el estudio que examinó la utilidad del Oncotype DX, en predecir el índice de RL y regional. Este score de recurrencia fue desarrollado para predecir la probabilidad de mestastasis en pacientes con cáncer de mama REN+ N-  que recibieron tamoxifeno.
Mamounas y colaboradores encontraron que sin terapia sistémica el 18,4% de los pacientes con score de alta recurrencia tuvieron recurrencia local o regional. El agregado de tamoxifeno solo tuvo mínimo efecto sobre el índice de RL y regional, con una reducción a 15,8%; sin embargo la combinación de QMT y tamoxifeno se asoció a una reducción de la Rl a 7,8%.

Los resultados observados con el uso de RNM proveen datos adicionales que sugieren que una vez que se reduce la carga tumoral  al nivel que la MX no muestra hallazgos sospechosos y los márgenes son microscópicamente negativos, la bilogía tumoral y la efectividad de la terapia sistémica adyuvante es la que determina el pronóstico. Un metanálisis mostró que la RNM de la mama identificó focos de tumor no detectado por Mx en el 16% de los pacientes con cáncer mamario en que se realizó, resultando en una mayor remoción de tejido mamario o cambiando la cirugía a mastectomía en la mayoría de estos pacientes. Aunque el uso de RNM resulta en una menor carga tumoral subclínica en las mujeres que van a CC, estudios retrospectivos no muestran un descenso en los índices de RL  cuando se comparan con las mujeres que fueron a CC sin el uso de RNM.

Los resultados del estudio Z0011 proveen soporte adicional para el concepto de que en la era actual con tratamiento multimodal, minimizar la carga tumoral subclínica no es crítico para reducir la RL. En este estudio las mujeres con metástasis en 1 ó 2 nodos centinelas en las que se hizo CC y RT total a la mama se randomizaron a DA u observación. Todas las pacientes recibieron terapia sistémica. A pesar del hallazgo de metástasis adicionales en el 27% de los pacientes en quienes se completó la DA, solamente en el 0,9% de los pacientes en que se hizo centinela exclusivo, tuvieron su primera recurrencia en la axila.

Esto no significa que un margen más amplio es inapropiado en todos los pacientes. La probabilidad de importante tumor residual en la mama varía de acuerdo al tipo histológico y a la extensión de la enfermedad en la proximidad del margen quirúrgico; el uso de un buen juicio clínico debe determinar la necesidad de reexisión para obtener márgenes libres en tales pacientes. Por ejemplo una mujer menor de 60 con un con un carcinoma ductal invasivo con extenso ductal in situ, en quien la lumpectomía muestra DCIS que se extiende hasta 1 mm de la tinta en la mayoría de las secciones microscópicas, tiene una alta probabilidad  de tener bastante tumor residual aún en la mama y si se obtienen márgenes mas amplios, se reduce el riesgo de RL. 

CONCLUSIÓN:

Los datos disponibles no proveen sustento para la creencia que márgenes más amplios que simplemente márgenes libres reduzca el riesgo de RL  después de lumpectomía para cáncer de mama invasivo. Por el contrario, el efecto de la biología tumoral y del tratamiento sistémico sobre el control local, está ahora bien documentado. Estos datos requieren un cambio de actitud  respecto de la amplitud de los márgenes microscópicos y el riesgo de RL, lo que debería tener un impacto en la práctica clínica. Si se abandona la norma que los márgenes en todos los pacientes deben ser de 2 ó 5 mms,  o cualquier otra medida arbitraria, se reducirá dramáticamente la práctica común de reintervenir a pacientes con márgenes negativos. Tales cambios no solamente reducirían los costos en salud sino que mejorarían los resultados cosméticos de la CC, ya que la cantidad de tejido mamario extirpado es el mejor predictor del resultado estético.

Los datos disponibles sugieren que el uso rutinario de tecnologías de alta sensibilidad tales como la RNM para detectar pequeñas cantidades de tumor no evidentes en la Mx es innnecesaria.

La disección axilar para enfermedad nodal del tipo micrometástasis y macrometástasis limitadas  está siendo ahora abandonada por muchos cirujanos porque reconocen el efecto de múltiples formas de tratamiento que contribuyen en el control local axilar. Resulta ilógico minimizar el tratamiento quirúrgico de la enfermedad clínica y subclínica axilar, mientras se continúan practicando costosos estudios de imágenes para eliminar parte importante del tejido mamario con la idea de obtener amplios márgenes libres. 

Proponemos que se adopte como standard de margen negativo los criterios usados en los estudios del NSABP y que descripciones patológicas subjetivas tales como “cercanos”, los que son interpretados por los médicos y pacientes como evidencia de resección inadecuada, sean reemplazados por medidas de la distancia de las células tumorales a la superficie entintada de la muestra, sin emitir juicios adicionales.  También proponemos que requerimientos rutinarios para que los márgenes sean más amplios que negativos, deberían ser abandonados por los cirujanos,  radioterapeutas y comités oncológicos. Creemos que el peso de la evidencia es suficiente para iniciar estos cambios desde ahora.

Dr. Omar Rivas

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INDICE DE ARTÍCULOS

SEPTIEMBRE 2012

Ann Surg. 2012 Sep;256(3):428-436.
Factors Associated With Local-Regional Recurrence After a Negative Sentinel Node Dissection: Results of the ACOSOG Z0010 Trial.

AGOSTO 2012

“Has partial breast irradiation by IORT or brachytherapy been prematurely introduced into the clinic?” (Bartelink, Radiother Oncol 2012)

 

 
 
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